Молекулярно-генетическое исследование точечных мутаций гена bcr-abl

BCR-ABL-тирозинкиназа – белок с трехмерной пространственной структурой. Замена отдельных аминокислот киназного домена в результате мутаций гена BCR-ABL может менять структуру молекулы и снижать степень взаимодействия с ИТК, приводя к неэффективности терапии, селекции резистентных клонов и прогрессии заболевания.

Мутационный статус гена BCR-ABL целесообразно определять в дебюте, фазе акселерации и бластного криза хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Кроме того, наличие мутаций тирозинкиназного домена BCR-ABL рекомендуется исследовать при неудачной терапии и перед сменой ИТК.

К настоящему времени описано более 90 видов точечных мутаций BCR-ABL. В 85% случаев мутации представлены 15 наиболее часто встречающимися вариантами: T315I, Y253F/H, E255K/V, M351T, G250E, F359C/V, H396R/P, M244V, E355G, F317L, M237I, Q252H/R, D276G, L248V, F486S.

Мутации Р-петли (G250E, Y253F/H, Q255H/R) и А-петли (H396R, V379I, L387M) белка BCR-ABL обусловливают переход тирозинкиназы в активную конформацию, при которой с ней не может взаимодействовать иматиниб – ИТК первого поколения. Отсутствие ингибирующего действия иматиниба может быть следствием мутаций в специфических сайтах его связывания с тирозинкиназой (Y253F/H, T315I, F317L и др.). Мутации в зоне каталитического домена (M351T, E355G, F359V) приводят к аномально высокой тирозинкиназной активности.